Действие игры разворачивается в мнимом воздушном городе Колумбия в 1912 году. Основной персонаж, приватный детектив Букер Девитт, проникает в город в надежде найти Элизабет. Вскоре они оба оказываются втянутыми в бурлящую войну между городскими властями и мятежными рабочими. Благодаря своему сверхъестественному дару создавать "разрывы" между параллельными мирами, Элизабет и Букер освещают мрачные тайны города и своего прошлого. BioShock Infinite - это самостоятельная игра и не является продолжением предыдущих частей серии Bioshock. Однако, в дополнении Burial at Sea: Episode 2 раскрывается связь между городами Колумбия и Восторг.